什么是免疫檢查點(diǎn)？

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，其核心功能是維持免疫平衡，防止免疫系統(tǒng)過(guò)度激活而導(dǎo)致自身組織損傷。這一機(jī)制雖然對(duì)預(yù)防自身免疫疾病至關(guān)重要，但同時(shí)也可能被腫瘤細(xì)胞利用來(lái)逃避免疫監(jiān)視。腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞常常通過(guò)上調(diào)某些免疫檢查點(diǎn)通路，特異性抑制能夠識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞功能。由于這些免疫檢查點(diǎn)多數(shù)通過(guò)配體-受體相互作用發(fā)揮作用，因此可以通過(guò)特異性抗體進(jìn)行有效阻斷。目前，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域具前景的方向之一，能夠重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。

杭州斯達(dá)特提供了多種靶向小鼠免疫檢查點(diǎn)蛋白的優(yōu)質(zhì)抗體：

1. CTLA-4 (CD152)

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是重要的免疫抑制受體，主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞表面。在結(jié)構(gòu)上，CTLA-4與共刺激分子CD28高度同源，兩者競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上的B7家族分子（包括CD80和CD86）。與配體結(jié)合后，CTLA-4通過(guò)傳遞抑制性信號(hào)，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞活化和增殖，在維持外周免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，CTLA-4基因缺陷小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴增生性疾病，并在出生后3-5周內(nèi)死亡，充分證明其在免疫穩(wěn)態(tài)中的重要性。目前，CTLA-4已成為腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。

2. 4-1BB (CD137)

4-1BB是一種重要的共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。當(dāng)其與配體4-1BBL結(jié)合后，能夠通過(guò)激活NF-κB、c-Jun和p38等多條信號(hào)通路，為CD4+和CD8+T細(xì)胞提供強(qiáng)大的共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活及細(xì)胞因子分泌。在腫瘤免疫研究中，激動(dòng)型抗4-1BB抗體已被證明能夠顯著增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，在多種臨床前模型中顯示出良好的治療效果。

3. 4-1BBL (CD137L)

4-1BB配體（4-1BBL）是4-1BB的天然配體，屬于TNF超家族成員，主要表達(dá)于活化的抗原呈遞細(xì)胞，包括樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。4-1BBL與4-1BB的相互作用是T細(xì)胞活化的關(guān)鍵共刺激信號(hào)，能夠促進(jìn)T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，增強(qiáng)效應(yīng)功能，并在記憶T細(xì)胞的形成中發(fā)揮重要作用。該信號(hào)通路的適當(dāng)激活對(duì)于建立有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

4. CD40

CD40是腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員，廣泛表達(dá)于樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞表面，也在部分非免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。CD40與其配體CD40L的結(jié)合是免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵事件，能夠促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的成熟與活化，增強(qiáng)其抗原呈遞能力和共刺激分子表達(dá)。在腫瘤免疫治療中，激動(dòng)型抗CD40抗體能夠有效激活樹突細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的活化和增殖，為腫瘤治療提供了新策略。

5. CD40L (CD154)

CD40配體（CD40L）主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞表面，也存在于血小板、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞類型。作為CD40的配體，CD40L在T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞活化、抗體類別轉(zhuǎn)換和生發(fā)中心形成中發(fā)揮核心作用。研究表明，阻斷CD40L信號(hào)可以抑制生發(fā)中心反應(yīng)，調(diào)節(jié)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，這為自身免疫疾病和移植排斥的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

6. CD47 (IAP)

CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜蛋白，被稱為"別吃我"信號(hào)分子，在紅細(xì)胞、血小板及多種免疫細(xì)胞中均有表達(dá)。CD47通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）相互作用，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)CD47來(lái)逃避免疫監(jiān)視，因此阻斷CD47-SIRPα信號(hào)軸已成為腫瘤免疫治療的新興策略，能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力。

7. CD80 (B7-1)

CD80是B7家族的重要共刺激分子，主要表達(dá)于活化的B細(xì)胞、樹突細(xì)胞和單核細(xì)胞表面。CD80具有雙重調(diào)節(jié)功能：一方面與CD28結(jié)合為初始T細(xì)胞活化提供必需的共刺激信號(hào)；另一方面與CTLA-4結(jié)合傳遞抑制性信號(hào)，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答。這種雙重功能使CD80在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和終止中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

8, CD86 (B7-2)

CD86是另一個(gè)重要的B7家族成員，表達(dá)模式與CD80相似但具有不同的表達(dá)動(dòng)力學(xué)。CD86同樣能夠與CD28和CTLA-4相互作用，分別發(fā)揮共刺激和抑制功能。CD86在免疫應(yīng)答的早期階段表達(dá)上調(diào)，為T細(xì)胞活化提供早期信號(hào)，同時(shí)在免疫應(yīng)答后期通過(guò)CTLA-4參與免疫抑制，確保免疫應(yīng)答的適度進(jìn)行。

9. CD276 (B7-H3)

CD276是B7家族的新成員，在樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞上弱表達(dá)，也在多種腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)。目前對(duì)CD276功能的理解仍在深入研究中，但現(xiàn)有證據(jù)表明其具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠在腫瘤微環(huán)境中抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)免疫逃逸。這使得CD276成為腫瘤免疫治療的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。

10. LAG-3

淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）是重要的免疫檢查點(diǎn)分子，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。LAG-3以高于CD4的親和力與MHCII類分子結(jié)合，通過(guò)抑制T細(xì)胞受體信號(hào)通路負(fù)向調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞功能。同時(shí)，LAG-3也參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能，并在特定情況下通過(guò)激活抗原呈遞細(xì)胞來(lái)促進(jìn)免疫應(yīng)答，顯示出復(fù)雜多樣的免疫功能。

11. OX40 (CD134)

OX40是腫瘤壞死因子受體超家族成員，主要在活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞表面表達(dá)。OX40信號(hào)為T細(xì)胞提供關(guān)鍵的共刺激信號(hào)，能夠促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活和細(xì)胞因子產(chǎn)生，并抑制活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。研究表明，OX40信號(hào)對(duì)于效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的生成和維持都至關(guān)重要，這使得OX40成為腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。

12. OX40L (CD134L)

OX40配體（OX40L）表達(dá)于活化的抗原呈遞細(xì)胞，包括樹突細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。OX40L與OX40的相互作用是T細(xì)胞活化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能夠增強(qiáng)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成。這一信號(hào)通路在抗腫瘤免疫和抗感染免疫中都發(fā)揮著重要作用。

13. PD-1 (CD279)

程序性死亡蛋白1（PD-1）是目前研究最為深入的免疫檢查點(diǎn)之一，表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓系細(xì)胞。PD-1通過(guò)與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，傳遞抑制性信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1來(lái)激活PD-1信號(hào)通路，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。PD-1/PD-L1阻斷療法已在多種腫瘤治療中取得顯著成效，成為腫瘤免疫治療的里程碑。

14. PD-L1 (B7-H1)

程序性死亡配體1（PD-L1）是PD-1的主要配體，廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞，在多種腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)。PD-L1與PD-1的結(jié)合啟動(dòng)抑制性信號(hào)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞功能抑制，這是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制。PD-L1表達(dá)水平已成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的重要生物標(biāo)志物。

15. PD-L2 (B7-DC)

程序性死亡配體2（PD-L2）是PD-1的另一個(gè)配體，主要表達(dá)于樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。與PD-L1相比，PD-L2的表達(dá)更為局限，但其與PD-1的結(jié)合同樣能夠有效抑制T細(xì)胞活化。PD-L2在特定腫瘤類型中的表達(dá)可能具有預(yù)后意義，其生物學(xué)功能仍在深入研究之中。

16. TIM-1 (CD365)

T細(xì)胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1（TIM-1）主要表達(dá)于Th2細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和分化。TIM-1信號(hào)在過(guò)敏反應(yīng)、哮喘和移植免疫中發(fā)揮重要作用，其多態(tài)性與過(guò)敏性疾病易感性相關(guān)，是免疫調(diào)節(jié)治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

17. TIM-3 (CD366)

TIM-3選擇性表達(dá)于Th1細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，與其配體半乳糖凝集素-9結(jié)合后能夠誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡，從而負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。TIM-3在T細(xì)胞耗竭中發(fā)揮重要作用，與PD-1協(xié)同作用抑制抗腫瘤免疫。阻斷TIM-信號(hào)可以恢復(fù)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

18. VISTA

V結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制因子（VISTA）是主要在髓系細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子，也在初始T細(xì)胞中表達(dá)。VISTA作為抑制性受體，能夠抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。在腫瘤微環(huán)境中，VISTA的高表達(dá)與免疫抑制密切相關(guān)，阻斷VISTA可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫，這使其成為腫瘤免疫治療的新興靶點(diǎn)。

19. ICOS

誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激分子（ICOS）屬于CD28家族，在活化的T細(xì)胞表面表達(dá)。ICOS與其配體ICOSL的結(jié)合為T細(xì)胞提供重要的共刺激信號(hào)，參與濾泡輔助T細(xì)胞的分化和功能，并在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能維持中發(fā)揮作用。ICOS信號(hào)對(duì)于生發(fā)中心反應(yīng)和體液免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

20. GITR

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR相關(guān)蛋白（GITR）在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中高表達(dá)，在常規(guī)T細(xì)胞活化后上調(diào)表達(dá)。GITR信號(hào)能夠拮抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖。激動(dòng)型抗GITR抗體在臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤效果，是目前研究的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。

21. Galectin-9

半乳糖凝集素-9是一種可溶性凝集素分子，作為TIM-3的配體參與免疫調(diào)節(jié)。Galectin-9與TIM-3的結(jié)合誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡，負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答。同時(shí)，Galectin-9也參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增和功能，在免疫耐受中發(fā)揮復(fù)雜作用。

22. CD27

CD27是TNF受體超家族成員，表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。CD27與其配體CD70的相互作用為T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活和記憶T細(xì)胞形成。激動(dòng)型抗CD27抗體能夠增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，目前在腫瘤免疫治療中進(jìn)行臨床評(píng)估。

23. CD28

CD28是T細(xì)胞活化的經(jīng)典共刺激受體，在初始T細(xì)胞表面組成性表達(dá)。CD28與CD80/CD86的結(jié)合為T細(xì)胞活化提供第二信號(hào)，促進(jìn)IL-2產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖。雖然CD28本身不是免疫檢查點(diǎn)分子，但其在免疫應(yīng)答啟動(dòng)中的關(guān)鍵作用使其成為免疫調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。

24. CD70

CD70是CD27的配體，表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞。CD70-CD27信號(hào)通路在T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)B細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生。在腫瘤免疫中，CD70的表達(dá)與抗腫瘤免疫應(yīng)答相關(guān)，是潛在的免疫治療靶點(diǎn)。

25. ICOSL (CD275)

ICOS配體（ICOSL）表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞，包括B細(xì)胞、樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。ICOSL與ICOS的相互作用對(duì)于T細(xì)胞依賴的免疫應(yīng)答至關(guān)重要，特別是在生發(fā)中心反應(yīng)和抗體 affinity maturation中發(fā)揮重要作用。

26. BTLA

B和T淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）是免疫檢查點(diǎn)分子，表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞。BTLA與皰疹病毒侵入介質(zhì)（HVEM）結(jié)合傳遞抑制性信號(hào)，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化。BTLA在維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫中發(fā)揮重要作用。

27. FGL-1

纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）是LAG-3的新型配體，主要在肝臟中表達(dá)，但在多種腫瘤中異常高表達(dá)。FGL1與LAG-3的結(jié)合抑制T細(xì)胞功能，與PD-1/PD-L1抑制劑耐藥相關(guān)。阻斷FGL1-LAG-3相互作用可以恢復(fù)抗腫瘤免疫，是腫瘤免疫治療的新興靶點(diǎn)。

28. PSGL-1

P選擇素糖蛋白配體1（PSGL1）表達(dá)于白細(xì)胞表面，主要參與白細(xì)胞滾動(dòng)和遷移。最近研究發(fā)現(xiàn)PSGL1也作為免疫檢查點(diǎn)分子，通過(guò)VISTA依賴的機(jī)制抑制T細(xì)胞功能，在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用。

29. TIGIT

T細(xì)胞免疫受體兼免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域（TIGIT）表達(dá)于T細(xì)胞和NK細(xì)胞，與配體CD155等結(jié)合后傳遞抑制性信號(hào)。TIGIT在T細(xì)胞耗竭中發(fā)揮重要作用，與PD-1協(xié)同抑制抗腫瘤免疫。阻斷TIGIT可以恢復(fù)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，是目前臨床開發(fā)的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。 

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