在人類與癌癥的漫長斗爭中，手術(shù)、化療和放療長期占據(jù)主導(dǎo)地位。然而，這些傳統(tǒng)方法往往伴隨著巨大的副作用，且對晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的效果有限。直到21世紀(jì)初，免疫治療的出現(xiàn)改變了這一局面，而程序性死亡受體1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1） 作為免疫檢查點(diǎn)的關(guān)鍵分子，一躍成為癌癥治療領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)。PD-1抑制劑的成功不僅為無數(shù)患者帶來了新生，還開創(chuàng)了“免疫檢查點(diǎn)阻斷"這一全新治療范式。本文將從PD-1的生物學(xué)功能、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、當(dāng)前挑戰(zhàn)及未來方向等方面，全面探討這一革命性靶點(diǎn)如何重塑現(xiàn)代癌癥治療格局。

什么是PD-1？它如何調(diào)控免疫系統(tǒng)的“剎車"機(jī)制？

PD-1是一種主要表達(dá)于活化T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)蛋白，屬于CD28超家族成員。其名稱“程序性死亡受體"可能容易讓人誤解，因?yàn)樗⒎侵苯訉?dǎo)致細(xì)胞死亡，而是通過傳遞抑制性信號，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，防止過度免疫激活導(dǎo)致的自身免疫損傷。換句話說，PD-1是免疫系統(tǒng)的一種“剎車"機(jī)制，確保免疫反應(yīng)在清除病原體或異常細(xì)胞的同時(shí)，不傷害正常組織。

PD-1的功能主要通過與其配體PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）和PD-L2的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)。正常情況下，當(dāng)T細(xì)胞被激活并攻擊外來病原或癌細(xì)胞時(shí)，PD-1的表達(dá)會(huì)上調(diào)。一旦PD-1與PD-L1/PD-L2結(jié)合，便會(huì)啟動(dòng)下游信號通路，抑制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和殺傷功能，從而避免免疫反應(yīng)失控。然而，許多狡猾的癌細(xì)胞利用了這一機(jī)制：它們通過高表達(dá)PD-L1，主動(dòng)與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而“欺騙"免疫系統(tǒng)，逃避免疫監(jiān)視和攻擊。這種腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一。

基于這一原理，科學(xué)家開發(fā)了PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）和PD-L1抑制劑（如阿特珠單抗）。這些藥物通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除腫瘤對免疫細(xì)胞的抑制，重新激活T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷能力。這種策略被稱為“免疫檢查點(diǎn)阻斷"，其核心思想是釋放免疫系統(tǒng)的天然抗癌潛力，而非直接攻擊腫瘤細(xì)胞。

PD-1抑制劑如何應(yīng)用于癌癥治療？哪些患者能從中受益？

自2014年P(guān)D-1抑制劑納武利尤單抗（Opdivo）和帕博利珠單抗（Keytruda）獲批以來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已改變了多種癌癥的治療標(biāo)準(zhǔn)。截至目前，PD-1/PD-L1抑制劑已在全球獲批用于治療超過20種癌癥類型，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等。此外，這些藥物在某些具有特定生物標(biāo)志物（如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/MSI-H或腫瘤突變負(fù)荷高/TMB-H）的實(shí)體瘤中表現(xiàn)出顯著療效，成為“不限癌種"治療的重要突破。

在臨床應(yīng)用中，PD-1抑制劑的使用通常需要考慮多個(gè)因素：

1. 癌癥類型和分期：例如，在晚期黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中，PD-1抑制劑已成為一線或二線標(biāo)準(zhǔn)治療選項(xiàng)，顯著延長了患者的總生存期。

2. 生物標(biāo)志物檢測：PD-L1表達(dá)水平、MSI狀態(tài)和TMB是預(yù)測療效的重要指標(biāo)。例如，帕博利珠單抗在PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者中療效尤為顯著。

3. 聯(lián)合治療策略：為了進(jìn)一步提高響應(yīng)率，PD-1抑制劑常與化療、靶向治療、放療或其他免疫治療（如CTLA-4抑制劑）聯(lián)合使用。例如，“化療+免疫"組合在肺癌和三陰性乳腺癌中顯示出協(xié)同增效作用。

盡管PD-1抑制劑取得了巨大成功，但并非所有患者都能從中受益。總體而言，僅約20%-30%的患者對單藥治療有持續(xù)響應(yīng)，其余患者可能出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。因此，如何精準(zhǔn)篩選優(yōu)勢人群、優(yōu)化治療策略仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

PD-1治療面臨哪些挑戰(zhàn)？耐藥性和毒性反應(yīng)如何應(yīng)對？

盡管PD-1抑制劑為代表的免疫治療帶來了革命性進(jìn)步，但其臨床應(yīng)用仍面臨兩大核心挑戰(zhàn)：耐藥性和免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。

耐藥性問題是限制PD-1抑制劑療效的主要障礙。耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，包括：

• 腫瘤內(nèi)在因素：如IFN-γ信號通路突變、抗原呈遞機(jī)制缺陷（如B2M基因突變）、或替代免疫檢查點(diǎn)（如TIM-3、LAG-3）的上調(diào)。

• 腫瘤微環(huán)境因素：如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞的浸潤，或細(xì)胞外基質(zhì)形成的物理屏障。

• 宿主因素：如腸道微生物組組成影響免疫治療響應(yīng)，某些菌群（如Akkermansia muciniphila）可能增強(qiáng)療效。

為了克服耐藥，研究人員正在探索多種策略：

• 聯(lián)合治療：如PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑、VEGF抑制劑或PARP抑制劑聯(lián)用。

• 新型免疫調(diào)節(jié)劑：針對TIM-3、LAG-3、TIGIT等新興檢查點(diǎn)的抑制劑正在臨床試驗(yàn)中。

• 個(gè)性化疫苗和細(xì)胞治療：如基于腫瘤新抗原的疫苗或T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（TCR-T）療法。

免疫相關(guān)不良事件（irAEs） 是另一重大挑戰(zhàn)。由于PD-1抑制劑激活的免疫反應(yīng)可能攻擊正常組織，導(dǎo)致諸如皮炎、結(jié)腸炎、肺炎、肝炎甚至內(nèi)分泌疾病等副作用。大多數(shù)irAEs為輕度至中度，可通過糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑控制，但嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。因此，臨床管理需密切監(jiān)測、早期診斷和及時(shí)干預(yù)。此外，研究發(fā)現(xiàn)irAEs的發(fā)生可能與療效正相關(guān)，提示免疫激活的雙面性。

未來方向：PD-1研究將走向何處？下一代免疫治療有何展望？

PD-1研究的未來方向主要集中在個(gè)性化醫(yī)療、新型藥物開發(fā)和機(jī)制深入探索三個(gè)方面。

首先，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的個(gè)性化治療將是重點(diǎn)。除了現(xiàn)有的PD-L1、MSI和TMB，研究人員正在尋找更精準(zhǔn)的預(yù)測指標(biāo)，如血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）動(dòng)態(tài)變化、T細(xì)胞受體（TCR）克隆多樣性、以及腫瘤免疫微環(huán)境的時(shí)空異質(zhì)性。人工智能和多組學(xué)技術(shù)的結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的患者分層和療效預(yù)測。

其次，下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在蓬勃發(fā)展。除了針對多個(gè)檢查點(diǎn)的雙特異性抗體（如PD-1/CTLA-4雙抗）外，新型藥物形式如小分子抑制劑、細(xì)胞因子融合蛋白、以及靶向免疫代謝通路（如IDO、腺苷）的藥物也在研發(fā)中。這些藥物可能改善耐藥問題并擴(kuò)大受益人群。

第三，聯(lián)合策略的優(yōu)化將是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。例如，放療與PD-1抑制劑的聯(lián)合可通過“遠(yuǎn)隔效應(yīng)"激活全身免疫反應(yīng)；溶瘤病毒可通過裂解腫瘤細(xì)胞釋放抗原，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤；表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑）可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。

最后，基礎(chǔ)研究的深化將揭示PD-1信號通路的全新層面。例如，近期研究發(fā)現(xiàn)PD-1不僅表達(dá)于T細(xì)胞，還存在于耗竭性NK細(xì)胞、甚至某些腫瘤細(xì)胞上，提示其功能可能比已知的更為復(fù)雜。此外，腸道微生物組調(diào)控免疫治療響應(yīng)的機(jī)制正成為熱門領(lǐng)域，菌群移植（FMT）或益生菌干預(yù)可能成為輔助治療新策略。

總結(jié)

程序性死亡受體1（PD-1）的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物的開發(fā)，無疑是癌癥治療的一座里程碑。它不僅為晚期患者提供了長期生存的可能，更推動(dòng)了免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的跨越式發(fā)展。然而，PD-1抑制劑并非萬能神藥，其耐藥性、毒性和響應(yīng)率限制仍是亟待解決的難題。未來，通過多學(xué)科合作、技術(shù)創(chuàng)新和精準(zhǔn)醫(yī)療的深入推進(jìn)，我們有理由相信，PD-1研究將繼續(xù)帶著癌癥免疫治療走向更高效、更安全、更個(gè)性化的新時(shí)代。正如諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主本庶佑所言：“免疫治療的故事才剛剛開始"，而PD-1無疑是這一故事中精彩的篇章之一。

產(chǎn)品信息

杭州斯達(dá)特 志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。

程序性死亡受體1（PD-1）：癌癥免疫治療的革命性靶點(diǎn)