引言

腫瘤壞死因子超家族（Tumor Necrosis Factor Superfamily, TNFSF）是一類在生物學(xué)上具有廣泛而重要作用的蛋白質(zhì)家族。這類蛋白質(zhì)主要由免疫細(xì)胞表達(dá)，并通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及胚胎發(fā)生等。TNFSF在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對(duì)外界刺激中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

01 TNFSF的組成與結(jié)構(gòu)

TNFSF是一類II型跨膜蛋白超家族，其成員在C末端均含有TNF同源結(jié)構(gòu)域（TNF Homology Domain, THD）。這一結(jié)構(gòu)域是TNFSF成員與受體結(jié)合的關(guān)鍵部位，它促使配體和受體形成三聚體復(fù)合物，從而有效激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。TNFSF成員的胞外區(qū)C端含有約150個(gè)氨基酸的同源序列，這些序列通過特定的折疊方式形成春卷樣的空間結(jié)構(gòu)，為與受體結(jié)合提供了基礎(chǔ)。

TNFSF成員的促炎和誘導(dǎo)死亡活性。來源：NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY

腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)分子具有典型的TNF同源結(jié)構(gòu)域，主要作為非共價(jià)結(jié)合的同源三聚體起作用。TNF受體超家族(TNFRSF)分子在其配體結(jié)合胞外區(qū)域(胞外結(jié)構(gòu)域)中含有不同數(shù)量的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域?？扇苄曰蚰け磉_(dá)的TNFSF分子（分別為sTNFSF和mTNFSF）可以通過將TNFRSF單體（例如TNFR2、CD40、OX40、B細(xì)胞活化因子受體(BAFFR)和NF-κB受體激活劑配體(RANK)）組織成三聚體或寡聚體結(jié)構(gòu)來促進(jìn)存活或炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，從而允許募集稱為TNFR相關(guān)因子（TRAF）的銜接分子，從而激活絲氨酸/蘇氨酸激酶依賴性途徑。

TNFSF分子可以通過將含有死亡結(jié)構(gòu)域的TNFRSF單體（例如TNFR1、FAS和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體(TRAILR)）組織成三聚體或寡聚體結(jié)構(gòu)，從而募集含有死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（例如TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TRADD)和FAS相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)）的銜接分子，從而激活半胱氨酸/天冬氨酸蛋白酶(caspases)，從而促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡。BAX，BCL-2相關(guān)X蛋白；BID，BH3相互作用結(jié)構(gòu)域死亡激動(dòng)劑；IκBα，κB抑制劑；IKKα，IκB激酶α；MAPK，絲裂原活化蛋白激酶；NIK，NF-κB誘導(dǎo)激酶；p50，NF-κB亞基p50；p100，NF-κB前體蛋白p100；RELA，轉(zhuǎn)錄因子p65。

目前，已經(jīng)鑒定出19種TNFSF配體，它們分別是TNF-α、TNF-β（也稱為LT-α）、CD40L、FasL、TRAIL、RANKL等。這些配體在結(jié)構(gòu)上具有高度的相似性，但在功能上卻各有側(cè)重，通過與不同的受體結(jié)合，參與調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程。

共刺激TNFRSF形成的細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)。來源：Immunity

許多共刺激TNFRSF成員在激活的T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，其特異性配體在專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞（APC）、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。膜錨定的表達(dá)模式限制了信號(hào)傳遞至細(xì)胞間接觸，而一些配體或受體以可溶形式釋放，可在全身發(fā)揮作用。

02 TNFSF與疾病的關(guān)系

TNFSF家族包含更多的成員，每個(gè)成員可能涉及多種功能和疾病。此外，由于不同成員可能具有相似或重疊的功能，它們?cè)诩膊≈械淖饔每赡芟嗷リP(guān)聯(lián)。

上述信息僅提供了一些示例，用于說明TNFSF成員的多樣性和它們?cè)诓±磉^程中的潛在作用。

TNFSF家族成員在腫瘤、自身免疫性疾病及炎癥性疾病中扮演關(guān)鍵角色。TNF-α在多種腫瘤中異常表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長、血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。TRAIL則因其能選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而備受關(guān)注，成為腫瘤治療新靶點(diǎn)。此外，CD40L過度表達(dá)與多種自身免疫病相關(guān)，如紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可激活過強(qiáng)免疫反應(yīng)，損傷組織。RANKL/RANK信號(hào)異常也關(guān)聯(lián)骨質(zhì)疏松。

TNFSF靶點(diǎn)及其在自身免疫和炎癥中的治療作用。來源：NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY

上圖突出顯示了免疫系統(tǒng)中（抗原呈遞細(xì)胞（APC）、B細(xì)胞和T細(xì)胞）以及組織細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞和神經(jīng)元）之間的一些可能的相互作用。這些細(xì)胞可以通過腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）和腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）分子之間的相互作用進(jìn)行控制，從而產(chǎn)生典型的自身免疫和炎癥性疾病的刺激或促炎活性。

TNFSF家族與人體的一些疾病。來源：Frontiers in immunology

展望

隨著對(duì)TNFSF研究的深入，越來越多的TNFSF成員成為藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。針對(duì)TNFSF成員的藥物已經(jīng)在多種疾病的治療中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。例如，針對(duì)RANKL的Denosumab生物類似藥已獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)注冊(cè)審評(píng)受理，用于治療骨質(zhì)疏松癥。Denosumab能夠特異性地結(jié)合RANKL，抑制破骨細(xì)胞的生成和活性，從而增加骨密度并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外，針對(duì)TNF-α、CD40L等TNFSF成員的抑制劑也在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。例如，針對(duì)TNF-α的抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等多種炎癥性疾病的治療中。

TNFSF是細(xì)胞因子家族中一個(gè)多樣化且功能豐富的群體。它們?cè)诰S持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。深入理解TNFSF成員的生物學(xué)特性和作用機(jī)制，對(duì)于開發(fā)新的治療策略和改善相關(guān)疾病的治療效果具有重要意義。

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