生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）也被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子-1，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族，是一個(gè)25kDa的同源二聚體分泌蛋白，兩條鏈通過(guò)二硫鍵鏈接。

作為一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，GDF-15存在復(fù)雜的組織特異性調(diào)節(jié)，受多種炎癥或應(yīng)激相關(guān)蛋白（如IL-1β、IL-2、TNF-α、MCSF-1）的調(diào)控。正常生理?xiàng)l件下GDF-15的循環(huán)水平在200-1200 pg/ml的范圍，但壓力或者應(yīng)激（腎衰竭、慢性肝病，癌癥等）過(guò)程中也會(huì)被誘導(dǎo)表達(dá)，以維持細(xì)胞和組織的動(dòng)態(tài)平衡，是機(jī)體內(nèi)分泌的保護(hù)因子。

GDF-15主要在胎盤(pán)和前列腺中表達(dá)，在心臟、腎臟、肝臟、胰腺等組織中也觀(guān)察到低表達(dá)。GDF-1可以作為心血管功能（急性冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心衰等），肥胖，炎癥生化標(biāo)志物。

全能戰(zhàn)士GDF-15

GDF-15是一種很有潛力的預(yù)后標(biāo)志物，是多種癌癥類(lèi)型中過(guò)表達(dá)可溶性因子，在包括乳腺癌。結(jié)腸癌、胰腺癌等多種癌癥組織中表達(dá)量都顯著增加。GDF-15 被發(fā)現(xiàn)是區(qū)分胰腺癌和慢性胰腺炎、前列腺癌和良性增生等多種病癥的潛在標(biāo)志物。在食管癌中，GDF-15升高與腫瘤侵襲（p = 0.030）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P = 0.007）以及較短的無(wú)復(fù)發(fā)期 （p = 0.050） 和腫瘤特異性生存期 （p = 0.005） 呈正相關(guān)。且同一隊(duì)列測(cè)試結(jié)果中GDF-15是預(yù)測(cè)因子。

GDF-15還可以反應(yīng)腫瘤負(fù)荷，在多變量分析中對(duì)臨床結(jié)果也具有高度預(yù)測(cè)性。有研究表明GDF-15可能通過(guò)抑制T細(xì)胞刺激和樹(shù)突狀細(xì)胞激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

圖1 GDF-15在不同生理/病理情況下的作用

肥胖相關(guān)標(biāo)志物

GDF-15被稱(chēng)為“厭食激素"。GFRAL是GDF-15的受體，屬于膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族α樣受體，GDF-15和GFRAL是調(diào)節(jié)體重和能量消耗的潛在藥物靶點(diǎn)，全長(zhǎng)GFRAL主要存在于后腦-腦干后束核和孤束核區(qū)域的神經(jīng)元中，對(duì)減少飲食和降低體重有重要作用。多項(xiàng)研究表明血清GDF-15水平與厭食癥/惡病質(zhì)之間直接相關(guān)。

GDF-15與GFRAL結(jié)合，在后腦募集受體酪氨酸激酶RET，形成異源二聚體復(fù)合物, 繼而激活與GDNF信號(hào)傳導(dǎo)一致的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。GDF15–GFRAL–RET結(jié)合模型形成的信號(hào)在腦干投射至可能誘發(fā)條件味覺(jué)厭惡的臂旁核和弓狀核，調(diào)節(jié)迷走交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，延遲胃排空，達(dá)到減少攝入、改善血糖和降低體重的作用。在超重/肥胖的青少年中，血漿GDF-15的濃度和肝臟脂肪相關(guān)，可以作為兒童非酒精性脂肪性肝病的生物標(biāo)志物。

圖2 GDF-15抑制攝食的機(jī)制

心臟代謝疾病標(biāo)志物

GDF-15可以作為一種反應(yīng)心血管功能和疾病的獨(dú)立炎癥生化標(biāo)志物，通過(guò)GDF-15水平可以預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，《心力衰竭生物標(biāo)志物中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中提到GDF-15可以作為心衰的潛在生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生、診斷、預(yù)后評(píng)估以及指導(dǎo)治療。目前難以診斷的射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者占心衰人數(shù)的50%，GDF-15在HFpEF診斷鑒別、治療檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估中都可以發(fā)揮重要作用。

圖3 GDF-15水平隨著心血管疾病的嚴(yán)重程度而增加。CDA：冠狀動(dòng)脈疾??；HF：心衰；ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征。

Kempf研究741名st段抬高型心肌梗死患者中，約72.7%的患者出現(xiàn)GDF-15水平≥1200 ng/L。在1年隨訪(fǎng)期間，GDF-15水平升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。GDF-15水平<1200、1200-1800和>1800 ng/L）患者1年死亡率分別為2.1%、5.0%和14.0%（P<0.001），是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可以提供更多的預(yù)后信息。另一項(xiàng)研究中采集2081名急性胸痛和ST段壓低或肌鈣蛋白升高的患者的血樣，以及來(lái)自 429 名明顯健康個(gè)體的匹配隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)大約三分之二的患者的GDF-15水平高于正常上限（1200 ng/L）；三分之一的患者水平為>1800 ng/L。GDF-15是1年死亡風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力標(biāo)志物，預(yù)測(cè) 1年死亡率的最佳 GDF-15 水平為 1808 ng/L（敏感性，68.5%;特異性，68.8%）。

免疫調(diào)節(jié)

GDF-15 也是一種炎癥和應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，在組織損傷時(shí)通常會(huì)增加表達(dá)。在膿毒癥的動(dòng)物模型中GDF-15 的抗炎作用也很顯著，GDF-15 敲除小鼠對(duì)脂多糖（LPS）的炎癥反應(yīng)增加，在心臟和腎臟組織中單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、角質(zhì)形成細(xì)胞趨化物 （KC）、IL-8、IL-6 和 TNF-α 的的表達(dá)增加，最終導(dǎo)致器官功能障礙。但在野生型和 GDF-15 過(guò)表達(dá)小鼠中，GDF-15 可保護(hù)心臟和腎臟組織免受過(guò)度炎癥的影響，LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥不會(huì)影響器官。

圖4 GDF-15具有保護(hù)組織免受炎癥的能力

靶向GDF-15藥物

因其與多種病癥相關(guān)的多面性，目前研究GDF-15靶向藥也涉及到多種適應(yīng)癥。

Ponsegromab單抗通過(guò)阻斷GDF-15與GFRAL受體結(jié)合發(fā)揮治療惡病質(zhì)的作用，目前研究的適應(yīng)癥主要針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、心衰等，已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

CIN-109是一種GDF-19類(lèi)似物，通過(guò)調(diào)節(jié)GDF15-GFRAL通路來(lái)調(diào)節(jié)食欲達(dá)到減肥治療，目前已經(jīng)完成了單劑量遞增的 I 期研究。

AZD8853也是一款GDF-15單抗，在臨床前研究中顯示出對(duì)免疫治療難治性腫瘤的潛力。在抗 PD-L1 難治性腫瘤模型中，用 AZD8853 治療的小鼠展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，正黑進(jìn)行Ⅰ期臨床評(píng)估。

GDF-15是一個(gè)具有多方面治療潛力的靶點(diǎn)，其在促進(jìn)健康和疾病治療方面的應(yīng)用前景廣闊，正在成為藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)將為治療多種疾病提供新的策略和希望。

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